Los signos y síntomas de la enfermedad de células falciformes pueden variar de persona a persona y pueden cambiar a través del tiempo. Los primeros síntomas incluyen hinchazón de las manos y los pies, cansancio y malestar general, color amarillento en la piel y en la parte blanca de los ojos. La mayoría de los síntomas son relacionados con complicaciones de la enfermedad incluyendo crisis agudas de dolor (crisis vasooclusivas); dolor crónico, anemia severa debido a crisis de secuestro del bazo o crisis aplásicas, infecciones, síndrome torácico agudo o derrame cerebral.